Angiotensin-converting enzyme in cardiovascular function and dysfunction

Angiotensin-converting enzyme (ACE) is a key enzyme in the renin-angiotensin system, converting angiotensin I to the vasoactive peptide angiotensin II, and degrading bradykinin. Angiotensin II is a multifunctional peptide, acting on a number of different tissues. A common genetic variation in the gene encoding ACE; ACE I/D polymorphism influences the level of ACE in the circulation, and has been linked to increased risk for cardiovascular disease. This thesis aimed to explore the connection between ACE and cardiovascular function and dysfunction. The impact of nicotine and nicotine metabolites on ACE in cultured human endothelial cells was studied. Nicotine as well as nicotine metabolites induced increased ACE activity in cultured human endothelial cells. In elderly men higher ACE levels were seen in smokers compared to non-smokers. Furthermore, diabetes was associated with higher circulating ACE. Increased ACE level may represent a cellular mechanism which contributes to vascular damage. Elderly men carrying the ACE D allele had higher abdominal aortic stiffness compared to men carrying the I/I genotype. Our data suggest that the mechanism by which the ACE D allele modulates aortic wall mechanics is independent of circulating ACE levels. Previous studies have indicated a link between the D allele and abdominal aortic aneurysm. Increased aortic stiffness suggests impaired vessel wall integrity, which combined with local hemodynamic and/or inflammatory factors may have a role in aneurysm formation. Subjects with left ventricular dysfunction had higher levels of circulating ACE compared to those with normal left ventricular function, while there was no association between ACE and central hemodynamics. ACE might play a role in the pathogenesis of left ventricular dysfunction and our findings suggest a direct effect on the heart rather than affecting central blood pressure. POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING Renin-angiotensin-aldosteron systemet är ett av kroppens viktigaste system för reglering av blodtryck. Angiotensin-converting enzyme (ACE) utgör en central del i renin-angiotensin-aldosteron systemet genom att omvandla den inaktiva peptiden angiotensin I till den betydligt mer aktiva peptiden angiotensin II. Angiotensin II har en rad olika effekter i olika vävnader och är involverad i regleringen av kardiovaskulära systemet, och sannolikt även i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom. Hos friska individer finns ACE lokaliserat i det innersta cellagret (endotelet) i blodkärlens väggar, samt även fritt cirkulerande i blodet. Det finns en vanlig genetisk variation (polymorfi) i genen för ACE som brukar benämnas ACE I/D. Den styr till viss del hur mycket ACE som finns cirkulerande i blodet, även om det finns en stor variation även hos individer med samma genvariant. Tidigare studier har indikerat att ACE I/D polymorfin kan öka risken för hjärt-kärlsjukdom. I de fyra delarbetena som ligger till grund för denna avhandling studerades relationen mellan ACE och kardiovaskulär funktion samt sjukdom i kardiovaskulära systemet. Det är välkänt att rökning har negativa effekter på hjärta och kärl, och nikotin verkar kunna påverka flera processer som är involverade i uppkomst av hjärtkärlsjukdom. När nikotin tas upp i blodet omvandlas (metaboliseras) det framförallt i levern och ett antal nya metaboliter bildas. Trots att metaboliterna förkommer i hög koncentration i blodet hos tobaksnyttjande individer, är deras påverkan på hjärta och kärl relativt okänd. I delarbete I användes mänskliga endotelceller isolerade från blodkärl i navelsträngar, för att studera hur nikotin och levermetaboliter av nikotin påverkar ACE. En ökad aktivitet av ACE, och därmed ökad bildning av angiotensin II skulle kunna vara en cellulär mekanism som leder till ökad risk för hjärt-kärlkomplikationer. Både nikotin och flera av nikotinmetaboliterna visade sig ökar ACE aktiviteten. Nikotin och dess metaboliter hade olika stor effekt på ACE i celler från olika navelsträngar. Det är i dagsläget oklart vad denna individuella skillnad beror på, men våra resultat tyder på att det verkar vara oberoende av ACE I/D polymorfin. Ett flertal riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom har identifierats (t.ex. rökning och diabetes), men man har inte lyckats kartlägga de bakomliggande mekanismerna för uppkomsten av hjärt-kärlsjukdom. I delarbete II studerades sambandet mellan ACE I/D polymorfin, mängd ACE i blodet, kardiovaskulära riskfaktorer samt förekomst av hjärt-kärlsjukdom i en population av 672 äldre män och kvinnor. Hos män fanns ett samband mellan antalet riskfaktorer och mängd ACE i blodet. Rökning och diabetes var de riskfaktorer som visade sig ha störst betydelse för mängden ACE i blodet. Det är tänkbart att en ökad mängd ACE är en av de cellulära mekanismer som leder till ökad risk för kardiovaskulära komplikationer hos rökare och diabetiker. I 406 individer av populationen som studerades i delarbete 2 undersöktes även mekaniska egenskaper (styvhet/elasticitet) i den stora kroppspulsådern i buken (bukaorta). Detta område är speciellt ofta drabbat av sjuklig vidgning med ett pulsåderbråck som resultat. De bakomliggande mekanismerna för utveckling av pulsåderbråck är okända, men man tror att det finns genetiska variationer som ger en ökad benägenhet att utveckla pulsåderbråck. ACE I/D polymorfin är en av de gen-variationer som pekats ut som en möjlig kandidat. I det tredje delarbetet studerades kopplingen mellan ACE och mekaniska egenskaper i bukaorta. Män som var genetiska bärare av ACE D varianten visades ha en högre styvhet i bukaorta, medan inget sådant samband kunde återfinnas hos kvinnor. Inget samband mellan mängd ACE i blodet och styvhet i bukaorta kunde identifieras, varken hos kvinnor eller hos män. En förändrad väggmekanik indikerar en störd funktion i aortaväggen som tillsammans med andra faktorer skulle kunna ge en ökad risk för utveckling av pulsåderbråck hos män som är bärare av D varianten av ACE genen. Ett högt blodtryck är en välkänd riskfaktor för att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Vanligen mäts blodtycket i överarmen, men på senare år har det centrala hjärtnära blodtrycket i aorta kommit mer i fokus, eftersom detta tryck visat vara mer kraftfullt relaterat till utveckling av hjärt-kärlsjukdom. I delarbete IV studerades sambandet mellan ACE, centralt blodtryck och hjärtfunktion på äldre män och kvinnor i en delpopulation av individerna i delarbete II. De med nedsatt vänsterkammarfunktion i hjärtat hade högre mängd ACE i blodet jämfört med individer med en normal hjärtfunktion. Däremot fanns inget samband mellan mängd ACE och blodtryck. ACE I/D polymorfin hade ingen effekt på varken hjärtfunktion eller blodtryck. ACE skulle kunna ha en direkt påverkan på hjärtat snarare än indirekt via påverkan på blodtrycket vid nedsatt vänsterkammarfunktion.